Eliminer les mutations : le rêve impossible Picture

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[Traduit par Catherine Muller-Sautreau, Chatterie d'Ailuropus]

Par le Dr. John Armstrong

Bien que toute mutation délétère ne soit pas aisée à éliminer, le nombre d'individus atteints peut être réduit de façon significative par la combinaison de pratiques d'élevage intelligentes et le développement de tests ADN.

Pourquoi y a-t-il des mutations?

Les mutations sont des modifications dans l'ADN d'un organisme qui peuvent affecter le fonctionnement correct d'un gène. Elles surviennent naturellement à cause d'erreurs de réplication, du mauvais appariement de chromosomes homologues ou suite à l'exposition inévitable à des radiations naturelles (par exemple, les rayons cosmiques). Une mutation peut apparaître n'importe où dans l'ADN et ce dans n'importe quelle cellule. Elles ne sont héréditaires que lorsqu'elles se produisent dans les cellules germinales (ovules et spermatozoïdes), mais des mutations dans l'ADN d'autres cellules (somatiques) peuvent induire un cancer. Même si les enzymes en jeu dans la réplication de l'ADN accomplissent leur tâche avec une grande précision, et qu'il existe également des mécanismes supplémentaires pour détecter et corriger une anomalie, aucun système n'est parfait. De ce fait, on devrait admettre que les mutations sont inévitables à un certain degré. Toutefois, le taux de mutation augmente sous l'effet de radiations, y compris les rayons ultraviolets, et de l'exposition à certains éléments chimiques toxiques. On peut ainsi prendre des mesures de précaution pour minimiser les risques.

Le taux de mutation chez le chien ne peut pas être déterminé facilement, mais sur la base de preuves indirectes et par extrapolation à partir d'autres espèces, les généticiens pensent que les taux de mutations sont normalement de l'ordre de 1 sur 100.000, ou moins. Pour un mammifère qui se reproduit sur un mode sexué, cela signifie que, pour un gène donné, une nouvelle mutation n'apparaîtrait probablement pas plus d'une fois tous les 100.000 gamètes. Cela peut sembler une probabilité peu élevée, sauf à considérer que l'on estime que la plupart des mammifères portent 80-100.000 gènes. Ceci suggère que chaque individu qui vient au monde a une forte chance de porter une nouvelle mutation dans quelque gène.

Qu'arrive-t-il aux nouvelles mutations?

Il est très peu probable qu'une mutation identique apparaisse simultanément sur un même gène hérité des deux parents (probabilité: < 1 sur 10 milliards), de sorte que leur progéniture sera hétérozygote (exception faite pour les gènes liés au sexe, puisque les chromosomes X et Y ne sont pas homologues). Les mutations dominantes s'exprimeront et celles d'entre elles qui sont délétères seront quasi immédiatement éliminées de la population. Si la mutation confère un avantage et que l'éleveur ou la "nature" le remarquent, la mutation peut être maintenue et sa fréquence augmentera progressivement. Si une mutation est neutre, c'est-à-dire ni bonne ni mauvaise (juste différente), son maintien sera déterminé par la dérive génétique. Les nouvelles mutations récessives échappent à la sélection tant qu'elles n'atteignent pas une fréquence suffisante pour que des individus homozygotes commencent à apparaître. Cependant, cela n'empêche pas leur disparition par dérive, laquelle ne dépend pas du phénotype.

La dérive est une conséquence du caractère aléatoire des évènements génétiques. Par exemple, si on marie une femelle brune à un mâle porteur de brun, on s'attend à ce que la moitié de leur progéniture soit brune et l'autre moitié noire. Mais personne ne serait très surpris d'avoir 7 chiots noirs et 3 bruns sur une portée de 10. Il en va ainsi pour tout gène qui a deux formes alléliques ou davantage. Supposons qu'on a seulement un chien noir (Bb), tous les autres étant bb. Le chien Bb peut transmettre l'allèle B à tous ses descendants, à aucun d'entre eux, ou à n'importe quel nombre intermédiaire. S'il a plus de 5 descendants de couleur noire, la fréquence du noir augmentera, à condition que tous apportent une contribution égale à la génération suivante. Dans les générations ultérieures, cette fréquence peut encore augmenter par dérive, ou redescendre.

Dans une population de taille importante, les fréquences alléliques tendront à fluctuer dans de faibles proportions seulement. Mais une population à faible effectif est en soi instable et, sans l'intervention d'autres facteurs, un allèle finira par s'imposer. Ce phénomène s'appelle fixation. Le temps nécessaire dépend de la taille de la population. Dans une race rare, une fixation peut aisément se produire en 25 générations (~100 ans).

De nombreuses mutations récessives se maintiennent pendant quelques générations dans de faibles proportions, avant de disparaître. Elles n'atteignent que très rarement une fréquence significative dans la population (> 1 sur 1000). Au niveau des estimations de la diversité génétique basées sur l'hétérozygotie moyenne, ces gènes sont de fait monomorphiques, puisque l'étude de 50 ou 100 individus de la population échouera généralement à révéler des différences dans la majorité de ces loci. Quand deux individus semblent porter la même mutation, cela peut très bien être dû à des mutations indépendantes. Pourtant, à moins qu'il y ait un ancêtre commun quelque part, le risque de produire une progéniture atteinte ne devrait pas excéder une chance sur un million. [Significativement, dans la première étude d'une "erreur de métabolisme à la naissance", Garrod (1902) observait que "dans les familles où les parents ne présentaient pas eux-mêmes l'anomalie, ils étaient, pour 60% d'entre eux, le résultat de mariages entre cousins au premier degré". Il estime que seuls 3% environ de tous les mariages ont lieu entre cousins au premier degré.]

Ces estimations présupposent une utilisation équivalente de tous les individus dans la population, et on sait tous à quel point c'est fréquent... Si un reproducteur particulièrement prisé produit 10 fois sa "part" de fils et de filles, la fréquence du ou des allèle(s) délétère(s) qu'il portait, quels qu'ils soient, augmentera substantiellement à la génération suivante. D'un cas unique, une nouvelle mutation peut de la sorte gagner une fréquence modérée. Aussi longtemps que l'on tiendra absolument à faire des choix d'accouplements un concours de popularité, on risque d'introduire de nouveaux problèmes aussi vite que l'on peut développer des tests pour les anciens.

Le "fardeau" génétique et l'effet fondateur

Dans la population humaine, il y a au moins 2500 gènes mutés délétères (ou, plus exactement, des allèles de ces gènes) qui causent des problèmes de santé significatifs. Pour la plupart, ils sont distribués de façon relativement homogène dans la population. Dans toute la population de Canis familiaris, la situation est vraisemblablement à peu près similaire. On estime que chaque individu porte un fardeau génétique de trois ou quatre allèles équivalents à un létal[a], ce qui implique des allèles récessifs qui tueraient l'individu qui les porte s'ils étaient présents à l'état homozygote. Du moment qu'ils restent récessifs, ils ne devraient pas causer de problèmes.

Mais considérons ce qui se passe si on forme une sous-population en choisissant 10 individus au sein d'une population bien plus large. Même si ces individus ne portent pas la majeure partie des allèles récessifs délétères et indésirables que l'on trouve dans la population plus large, la fréquence de ceux qu'ils portent passera instantanément d'un statut rare (0,1% ou moins) à 5% au moins dans notre exemple (ou, plus généralement, 1/2N, où N est le nombre de fondateurs).

Parce que la dérive aléatoire a un plus grand impact sur les populations réduites, la population doit augmenter rapidement, au moins jusqu'à plusieurs centaines d'individus reproducteurs, de façon à minimiser la perte d'allèles importants. Durant cette période, on devrait sélectionner avec prudence. Bien que fixer un "type" soit effectivement l'un des premiers objectifs des éleveurs de chiens de race, une sélection trop rigoureuse dans les premières générations augmente la probabilité de perte accidentelle de variabilité dans un gène important étroitement lié aux gènes qui font l'objet de la sélection. Les Dalmatiens, par exemple, présentent tous une déficience dans une enzyme nécessaire au métabolisme de l'acide urique. Il apparaît que le gène muté est étroitement lié à l'un des gènes codant pour les caractères du patron spotted. Il a vraisemblablement été fixé par inadvertance quand les premiers éleveurs ont sélectionné ce patron (Nash, 1990).

Reconnaître une mutation

Pourtant, quand on a une fréquence allélique de 5%, les individus atteints devraient seulement représenter environ 0,25% de la population et cela constituerait le moment opportun pour l'empêcher d'augmenter davantage. Cependant, est-ce qu'une mutation avec une telle fréquence serait reconnue comme telle? Si on parle d'une race où les portées comptent quatre à six petits en moyenne, on n'a alors qu'une portée sur 100 avec un chiot atteint pour la remarquer. S'il n'y a pas eu d'autres cas rapportés, l'éleveur peut simplement le classer comme "une de ces bizarreries". Dans une race où les portées sont plus nombreuses, la probabilité qu'il y ait deux chiots atteints ou davantage dans la même portée est plus grande, mais même dans ce cas, le manque d'échange d'informations entre les éleveurs et le manque de connaissances en génétique peut empêcher que le problème soit identifié comme génétique.

La sélection

Une sélection n'est efficace que si l'on a affaire à des phénotypes aisément reconnaissables. Mais les mutations indésirables n'ont pas toujours cette courtoisie. Il existe tout un éventail de possibilités, allant des mutations silencieuses, qui n'ont aucun effet notoire sur les protéines encodées, aux mutations qui empêchent de fabriquer tout produit fonctionnel. Il existe même une petite possibilité d'amélioration. Ces dernières mutations, comme celles qui sont silencieuses, ne constituent pas une menace pour nous. Mais celles qui empêchent un fonctionnement normal sans pour autant l'éliminer entièrement risquent de constituer un problème substantiel. La mutation vWD en est un exemple chez les Dobermans. Cette mutation élimine 85 à 90% d'un facteur d'activation de la coagulation, mais la faible part restante est suffisante pour protéger un individu atteint d'un saignement excessif dans la plupart des situations. Un chien qui a suffisamment de "chance" pour éviter une blessure grave ou une chirurgie peut ne pas être identifié et même être mis en reproduction. Par conséquent, la fréquence de l'allèle muté est montée à légèrement plus de 50% de la population (Brewer, 1999).

On ne devrait pas y voir une exception. Il apparaît qu'il y a moins d'une mutation sur trois qui est complètement létale et que les autres couvrent tout le spectre d'une activité allant de 0 à 100%. En plus de s'occuper d'une poignée de maladies génétiques aisément reconnues dans une race, il est probable qu'on ait aussi à en gérer des dizaines d'autres qui nuisent à l'état de santé mais ne présentent pas un phénotype clair sur lequel on puisse s'appuyer pour les identifier. Si on peut passer à côté d'un gène qui est seulement fonctionnel à 10 ou 15%, quelles sont nos chances avec ceux qui maintiennent 80 ou 90% de leur fonction normale?

Pourquoi cela constituerait-il un problème?

Dans les populations à effectif réduit, la dérive conduit inévitablement à la fixation d'un allèle. Les simulations informatiques montrent que si l'on démarre avec un allèle neutre ayant une fréquence de 5% dans la population, comme cela serait le cas s'il était porté à l'origine par un fondateur sur 10, il serait fixé dans 5% des cas (surprise, surprise!). Si la valeur adaptative du phénotype homozygote est moindre, ses chances d'être l'allèle vainqueur déclinent. Avec une réduction de 5% dans la valeur adaptative, 3,5 à 4% seront encore fixés, en 25 générations dans la plupart des cas de figure. Avec une réduction de 15%, l'ordinateur donne presque toujours l'autre allèle comme vainqueur - si la fréquence de notre allèle légèrement délétère n'est pas augmentée parce qu'il est lié à un gène sélectionné ou parce qu'il est diffusé largement par un reproducteur très utilisé. Cependant, une de ces conditions, ou les deux, sont fréquemment contredites, comme discuté précédemment. De surcroît, il n'y a aucune garantie que notre sélection fera des distinctions aussi fines que l'ordinateur.

Si chaque gène de ce genre réduisait la valeur adaptative de seulement 5% et que ces effets étaient cumulatifs, on pourrait facilement se retrouver face à une population avec des portées aux tailles significativement plus petites, des espérances de vie réduites et une susceptibilité plus importante à des problèmes non-génétiques. Pourtant, on n'aurait pas de gène aisément identifiable à pointer du doigt.

Conclusions

La longévité et la fertilité, que l'on considère généralement comme des indicateurs de dépression de consanguinité, sont réduites dans les populations canines qui ont été élévées par mariages endogames sur des périodes relativement courtes (Laikre et Ryman, 1991; Nordrum, 1994). Cependant, la majeure partie de la consanguinité dans les populations de chiens domestiques ne semble pas être due à l'intention des éleveurs de marier des parents proches[1] (bien qu'il y ait certainement des exceptions), mais à une perte de diversité liée à la dérive et à la sélection. L'absence d'alternatives qui en résulte fait de chaque individu un parent proche, indépendamment de la stratégie d'élevage mise en œuvre.

L'issue pour chaque race dépendra à la fois de son historique et de la chance. Quelle est la taille efficace de la population? Combien de fondateurs y avait-il? Pendant combien de temps la race a-t-elle été peaufinée avant la fermeture des livres d'origine? Quelle a été l'intensité de la sélection pour définir le type? Y a-t-il eu des goulots d'étranglement? Quel a été l'impact des reproducteurs très utilisés?

Que peut-on faire?

  1. On peut contrôler la plupart des pathologies génétiques évidentes en soutenant la recherche qui vise à localiser les gènes en jeu et à développer des tests ADN pour les allèles mutés. Les résultats des tests devraient être utilisés pour s'assurer que les porteurs sont uniquement mariés à des individus exempts de la mutation, plutôt que pour éliminer d'un coup tous les porteurs, ce qui pourrait encore appauvrir le pool allélique.
  2. On peut expliquer aux éleveurs que les mutations seront toujours là, ne sont pas un signe d'échec ou de mauvaises pratiques d'élevage, et qu'un partage ouvert des informations sera récompensé au mieux. On peut aussi leur montrer des façons d'atteindre leurs objectifs personnels sans faire des choix préjudiciables à la race qu'ils élèvent.
  3. On peut essayer d'informer les clubs de race sur l'importance qu'il y a à maximiser la diversité d'un pool allélique. Comme le principal intervenant à la récente conférence AKC/CHF[b], le Dr. Malcolm Willis, l'a souligné, peu de races ont ne serait-ce qu'une idée claire des problèmes génétiques majeurs qui s'y rencontrent, du nombre moyen de chiots par portée ou de la durée de vie de leurs chiens. Il y en a encore moins qui ont une quelconque connaissance des moyens de maintenir la diversité existante ou de réduire la consanguinité moyenne.

Notes

[1] Sur la base d'une étude de pedigrees sur 3 générations ou 5 générations de Bergers Australiens, d'Epagneuls Clumber, de Caniches et de Malamutes.

Références

Brewer, G.M. (1999) DNA Studies in Doberman von Willebrand's Disease. Available online at: http://www.VetGen.com/vwdrpt.html.

Garrod, A.E. (1902) The incidence of alkaptonuria: a study in chemical individuality. Lancet 2: 1616-1620. Available online at: http://www.esp.org/foundations/genetics/classical/ag-02.pdf.

Laikre, L. and N. Ryman (1991) Inbreeding depression in a captive wolf (Canis lupus) population. Conservation Biology 5: 33-40.

Nash, J. (1990) "The Backcross Project" in The Dalmatian Quarterly, Fall 1990, Hoflin Publishing Ltd.

Nordrum, NMV (1994) Effect of inbreeding on reproductive performance in blue fox (Alopex lagopus). Acta Agriculturae Scandinavica, Sect. A, Animal Sci. 44: 214-221.


©John B. Armstrong, Université d'Ottawa, Octobre 1999.
Reproduit avec l'autorisation de l'auteur.


[a] Le concept d'allèles équivalents à un létal (lethal-equivalents en anglais) s'applique à un certain nombre d'allèles délétères dont les effets cumulés équivaudraient à celui d'un seul allèle létal. NdT.

[b] Il s'agit d'une fondation américaine pour la santé canine, l'American Kennel Club - Canine Health Foundation (AKC/CHF). La conférence annuelle à laquelle l'auteur fait référence s'est tenue en 1999. NdT.