Mutaties Elimineren: De Onmogelijke Droom Picture

English Chinese Czech German Danish Spain French Italian Dutch Norwegian Portuguese Swedish Taiwanese

[Vertaald door Kathy Ruyssers.]

Door Dr. John Armstrong.

Hoewel het in de praktijk niet haalbaar is alle schadelijke mutaties te verwijderen, kan het voorkomen van individuele aangetaste katten wel beduidend verminderd worden door een combinatie van verstandig fokken en het ontwikkelen van DNA testen.

Waarom zijn er mutaties?

Mutaties zijn veranderingen in het DNA van een organisme dat het correct functioneren van de genen kan beÔnvloeden. Ze komen van nature voor door fouten in het kopiŽren, in het samenvoegen van homologe (of overeenstemmende) chromosomen, of door onvermijdelijke blootstelling aan natuurlijke straling (bvb. kosmische straling). Mutaties kunnen overal in het DNA en in alle cellen voorkomen. Ze zijn slechts dan erfelijk wanneer ze zich voordoen in de kiemcellen (eitjes en zaadcellen), maar mutaties in het DNA van andere (lichaams) cellen kunnen tot kanker leiden. De DNA kopieer enzymen zijn heel nauwkeurig, en er zijn nog bijkomende systemen die schade herkennen en herstellen, maar zelfs dan is geen enkel systeem perfect. We zouden daarom moeten beseffen dat een bepaalde hoeveelheid mutaties onvermijdelijk is. Echter, die hoeveelheid wordt verhoogd door straling, waaronder ultraviolet licht, en blootstelling aan bepaalde giftige chemicaliŽn. We kunnen dus toch wel wat voorzorgen nemen om het risico te beperken.

Het mutatiecijfer voor honden kan niet zomaar bepaald worden, maar door indirect bewijsmateriaal en vergelijkingen met andere soorten, denken genetici dat die cijfers normaal gesproken in de grootte van 1 op 100.000 ligt, of minder. Voor een zich seksueel voortplantend zoogdier zou dat betekenen dat een nieuwe mutatie zich waarschijnlijk niet vaker dan eens in iedere 100.000 geslachtscellen voordoet. Dat lijkt misschien niet veel, maar als je er rekening mee houdt dat de meeste zoogdieren ongeveer 80.000 tot 100.000 genen dragen, heeft toch elk individu dat geboren wordt een grote kans op het dragen van één nieuwe mutatie in één van zijn genen.

Wat gebeurt er met nieuwe mutaties?

Identieke mutaties zullen zich niet snel voordoen in dezelfde genen van beide ouders (kans: < 1 op 10 miljard) dus het nageslacht zal altijd heterozygoot zijn. (Een uitzondering hierop betreft de seksegebonden genen, omdat X- en Y-chromosomen niet homoloog zijn). Dominante mutaties komen tot uiting en diegenen die schadelijk zijn zullen bijna onmiddellijk uit de populatie verwijderd worden. Indien de mutatie nuttig is, en dit voordeel wordt door fokker of "moeder natuur" opgemerkt, kan de mutatie overleven en stilaan vermeerderen. Wanneer een mutatie neutraal is, dus goed noch slecht (slechts anders), zal het overleven ervan bepaald worden door "genetic drift", oftewel "genetisch toeval". Nieuwe recessieve (= ondergeschikte) mutaties blijven verborgen voor de selectie tot ze zo vaak voorkomen dat homozygote individuen geboren worden. Dit kan echter de genetische drift niet voorkomen, omdat die niet afhankelijk is van het fenotype.

De genetische drift is een gevolg van de willekeurigheid van genetische gebeurtenissen. Als je bijvoorbeeld een bruine teef laat dekken door een zwarte reu die bruin draagt, verwacht je dat de helft van het nest zwart, en de andere helft bruin is. Toch zal je waarschijnlijk niet verbaasd zijn wanneer je 7 zwarte en 3 bruine pups krijgt in een nest van 10. Voor elk gen dat twee of meer allelen heeft werkt het op dezelfde manier. Veronderstel dat we slechts één zwarte hond hebben (Bb) en dat al de rest bb is. Die ene Bb hond kan het B allel doorgeven aan al zijn nakomelingen of geen enkele, of ergens tussenin. Als hij meer dan 5 zwarte nakomelingen heeft zal de frequentie van zwart stijgen indien ze allemaal evenveel doorgeven aan de volgende generatie. In volgende generaties kan het zelfs nog stijgen, of terug dalen.

In een grote populatie echter, zal dat de frequentie slechts een weinig op en neer gaan. Kleine populaties zijn doorgaans onstabiel, en als er geen andere factoren in het spel zijn, zal één allel er uiteindelijk de boel overnemen. Dit heet fixatie. Hoe lang het proces duurt hangt af van de grootte van de populatie. In een zeldzaam ras kan fixatie gemakkelijk binnen de 25 generaties gebeuren (+/- 100 jaar).

Vele recessieve mutaties blijven een paar generaties voorkomen op een laag niveau voor ze weer verloren gaan. Slechts zelden komen ze tot een betekenisvol aantal in de populatie (> 1 op 1000). In termen van schattingen van genetische diversiteit gebaseerd op de gemiddelde heterozygotie, zijn deze genen wel degelijk monomorfisch, omdat een steekproef van 50 of 100 individuen uit de populatie de verschillen in de meeste van deze loci niet aan het licht zou brengen. Wanneer twee individuen dezelfde mutatie lijken te dragen, kan dat best het gevolg zijn van onafhankelijke ontwikkelingen. Tenzij er gemeenschappelijke voorouders zijn zou de kans op gemuteerde nakomelingen niet groter mogen zijn dan 1 op 1 miljoen. (Opmerkelijk: in de eerste studie van een "aangeboren fout van het metabolisme" stelde Garrod (1902) vast dat "onder de families van ouders die zelf de afwijking niet vertonen, 60% daarvan nakomeling zijn uit een huwelijk tussen volle neef en nicht." Hij schat dat van alle huwelijken er slechts 3% tussen neef en nicht zijn.)

Deze schattingen veronderstellen dat alle individuen even vaak gebruikt worden in het voortzetten van een populatie, en we weten allemaal dat dat niet altijd zo is. Als een bepaalde populaire dekreu 10 keer meer dochters en zonen voortbrengt dan andere reuen doen, zullen de schadelijke allelen die hij draagt een belangrijk duwtje krijgen in de volgende generatie. Zo kan een nieuwe mutatie van een uitzondering tot vrij frequent voorkomend gepromoveerd worden. Zolang we blijven volhouden dat partnerkeuze afhangt van populariteit, riskeren we sneller nieuwe problemen in te voeren dan we testen kunnen ontwikkelen om de oude problemen op te lossen.

Genetische "belasting" en het effect van de aanvangspopulatie

De menselijke populatie bevat ten minste 2500 schadelijke mutante genen (of, juister, allelen van genen) die belangrijke gezondheidsproblemen veroorzaken. Voor het grootste deel zijn ze evenredig verspreid in de populatie. Voor de hele hondenfamilie is de situatie vergelijkbaar. Elk individu heeft naar schatting een "genetische belasting" van drie of vier "dodelijke eenheden", wat betekent dat het recessieve allelen zijn die de drager ervan zouden doden als ze homozygoot waren. Zolang ze recessief zijn, geven ze geen problemen.

Maar bedenk wat er zou gebeuren als we een sub-populatie zouden vormen door 10 individuen te kiezen uit een veel grotere populatie. Hoewel deze individuen de meeste ongewenste schadelijke recessieve allelen die worden teruggevonden in de grotere populatie niet zullen dragen, zullen de enkele die ze wel dragen in ons voorbeeld onmiddellijk van zeldzame allelen (0,1% of minder) naar ten minste 5% stijgen (of, meer algemeen, 1/2N, en N is dan het aantal oorspronkelijke voorouders).

Omdat toevalsfactoren (random drift) een grotere invloed uitoefent op een kleine populatie zal die snel moeten groeien tot ten minste enkele honderden fokdieren, om zo het verlies van waardevolle allelen te beperken. Maar gedurende deze periode zouden we zeer voorzichtig moeten selecteren. Het "type" fixeren mag dan wel één van de belangrijkste doelen zijn van rashondenfokkers, toch zal een te strenge selectie tijdens de eerste generaties de mogelijkheid op het verliezen van een waardevol gen samengaan met één van de genen die weg geselecteerd worden. DalmatiŽrs hebben allemaal een gebrekkig enzym dat instaat voor het juiste urinezuur metabolisme. Het mutante gen blijkt samen te hangen met een van de genen die zorgen voor het typerende gevlekte patroon, en werd dus waarschijnlijk per ongeluk gefixeerd toen de eerste fokkers selecteerden op dat patroon (Nash, 1990).

Mutaties herkennen

Hoewel bij 5% foutieve allelen er slechts 0,25% getroffen individuen zouden mogen zijn, zou dat toch het goede moment zijn om te voorkomen dat het nog verder verspreidt wordt. Maar zou een mutatie die slechts zoín klein percentage vertegenwoordigd als mutatie herkend worden? Als we praten over een ras met een gemiddelde nestgrootte van vier is er slechts één nest op de 100 met een pup met die afwijking. Als er geen andere meldingen zijn kan de fokker ervan uitgaan dat het gewoon "één van die zaken is die nu eenmaal gebeuren". Als er grotere worpen zijn wordt de kans al groter dat er twee of meer puppies met afwijkingen zijn, maar zelfs dan zal het ontbreken van uitwisseling van informatie tussen fokkers en een ondermaatse genetische kennis er soms nog toe leiden dat het probleem niet wordt herkend als zijnde erfelijk.

Selectie

Selectie is slechts doeltreffend als we te maken hebben met gemakkelijk herkenbare fenotypes. Jammer genoeg zijn ongewenste mutaties niet altijd zo inschikkelijk. Er zijn zoveel verschillende mogelijke mutaties, variërend van stille mutaties die geen merkbaar effect hebben op proteïnen die gecodeerd zijn om een goed functionerend product te maken, tot mutaties die er helemaal niet in slagen om tot een goed eindresultaat te komen. Er is zelfs een kleine kans op verbetering. Deze laatste, en de stille klasse zijn geen bedreiging voor ons. Het zijn echter die mutaties die het normaal functioneren belemmeren maar niet helemaal verhinderen, die hoogst waarschijnlijk een groot probleem zullen vormen. Een voorbeeld hiervan is de von Willebrand mutatie bij Dobermans. Deze mutatie schakelt 85 tot 90% van de stollingsfactor uit, maar dit lage aantal is toch nog voldoende om een homozygoot individu in de meeste situaties te beschermen tegen overdreven bloedverlies. Een hond die het "geluk" heeft dat hij geen zware verwonding of heelkundige ingreep ondergaat kan tussen de mazen van het net glippen en er kan zelfs mee gefokt worden. Daardoor kon het percentage van deze mutante allel stijgen tot iets meer dan 50% in die populatie (Brewer, 1999).

Dit geval moet niet beschouwd worden als een uitzondering. Minder dan één op drie mutaties blijkt dodelijk te zijn. Er zijn uiteraard een handvol gemakkelijk herkenbare genetische ziekten in elk ras, maar we hebben waarschijnlijk ook nog te maken met een hoop andere mutaties die wel de gezondheid ondermijnen maar niet zichtbaar zijn zodat we ze niet kunnen herkennen in het fenotype. Als we een gen kunnen missen dat slechts 10 tot 15% functioneert, hoe snel gaan we er dan één herkennen dat 80 tot 90% van zijn normale functie behoudt?

Waarom zou dit een probleem moeten zijn?

In een kleine populatie zorgt het toeval onvermijdelijk tot fixatie van een allel. Computer simulaties tonen aan dat wanneer we starten met een neutraal allel met een frequentie van 5% in de populatie, wat het geval zou zijn als het gedragen werd door 1 op 10 voorouders, het in 5% van de gevallen gefixeerd zal worden (wat een verrassing!). Naarmate de negatieve effecten op de gezondheid van het homozygote fenotype toenemen, dalen de kansen dat het allel van dat type overheerst. Bij een daling van 5% van de gezondheid zal 3,5 tot 4% nog steeds gefixeerd zijn, meestal binnen 25 generaties. Bij 15% zegt de computer dat het gezondere allel meestal zal overheersen, indien ons schadelijk allel geen duwtje krijgt door samen te gaan met een geselecteerd gen of verspreid te worden door een populaire reu. Maar meestal wordt één van deze of beide voorwaarden verstoord, zoals hierboven reeds gezegd. Er is daarbij ook geen garantie dat onze selectie zo nauwkeurig zal zijn als die van de computer.

Als elk van deze genen de gezondheid met 5% zou doen dalen, en de gevolgen opgestapeld worden, zouden we gemakkelijk een populatie kunnen krijgen met beduidend kleinere nesten, kortere levensverwachtingen en met een groter vatbaarheid voor niet-genetische problemen. En toch zouden we niet weten op welk gen we de schuld kunnen schuiven.

Gevolgtrekkingen

Een hoge levensverwachting en vruchtbaarheid, die gewoonlijk als aanwijzing worden gezien dat er weinig inteelt is, zullen verminderen in hondenpopulaties waar over een korte periode veel inteelt heeft plaatsgevonden (Laikre en Ryman, 1991; Nordrum, 1994). Toch blijkt de meeste inteelt bij tamme hondensoorten niet de schuld te zijn van fokkers die met opzet naaste familieleden aan elkaar paren[1] (hoewel hier zeker uitzonderingen op zijn), maar wordt het veroorzaakt door het verlies aan genetische diversiteit door toevalligheden en selectie. Omdat er daardoor minder keuze blijft worden alle dieren naaste familie van elkaar, welke fokstrategie er ook wordt gebruikt.

Het eindresultaat hangt bij eender welk ras af van geluk en de geschiedenis van dat ras. Wat is de effectieve populatiegrootte? Hoeveel oorspronkelijke voorouders waren er? Gedurende welke periode werd het ras verfijnd, nog voordat het stamboek gesloten werd? Hoe streng was de selectie waarmee het type werd bepaald? Zijn er bottlenecks geweest? Hoeveel invloed hebben populaire reuen gehad?

Wat kunnen wij doen?

  1. We kunnen de meeste duidelijk genetische aandoeningen onder controle houden door onderzoek te steunen dat tot doel heeft de genen te lokaliseren en gerichte DNA testen te ontwikkelen voor de mutante allelen. De testresultaten zouden moeten gebruikt worden om ons ervan te verzekeren dat dragers enkel aan gezonde individuen worden gepaard, eerder dat dan alle dragers uit te sluiten, waardoor de genenpoel nog kleiner wordt.
  2. We kunnen fokkers uitleggen dat er altijd mutaties zullen zijn, en dat ze geen indicatie zijn van mislukking of slechte fokwijzen, en dat het openlijk uitwisselen van informatie de beste resultaten belooft. We kunnen hen ook manieren tonen om hun persoonlijke doelen te bereiken zonder dat ze keuzes maken die nadelig zijn voor hun ras.
  3. We kunnen proberen rasclubs te onderwijzen over het belang van een grote verscheidenheid in de genenpoel. Zoals de hoofdspreker, Dr. Malcolm Willis, op de AKC/CHF conferentie in 1999 reeds zei; slechts weinig fokkers hebben enig idee van de belangrijke genetische problemen van hun ras, hoeveel puppies er in een gemiddeld nest geboren worden, of hoe lang hun honden normaal leven. En nog minder fokkers weten hoe ze de bestaande diversiteit moeten behouden of het gemiddelde percentage inteelt kunnen verlagen.

Notes

[1] Gebaseerd op een studie van 3 en 5 generatie stambomen van Australian Shepherds, Clumber Spaniels, Standaard Poedels en Malamutes.

Bronvermelding

Brewer, G.M. (1999) DNA Studies in Doberman von Willebrand's Disease. Available online at: http://www.VetGen.com/vwdrpt.html.

Garrod, A.E. (1902) The incidence of alkaptonuria: a study in chemical individuality. Lancet 2: 1616-1620. Available online at: http://www.esp.org/foundations/genetics/classical/ag-02.pdf.

Laikre, L. and N. Ryman (1991) Inbreeding depression in a captive wolf (Canis lupus) population. Conservation Biology 5: 33-40.

Nash, J. (1990) "The Backcross Project" in The Dalmatian Quarterly, Fall 1990, Hoflin Publishing Ltd.

Nordrum, NMV (1994) Effect of inbreeding on reproductive performance in blue fox (Alopex lagopus). Acta Agriculturae Scandinavica, Sect. A, Animal Sci. 44: 214-221.


© John B. Armstrong, Universiteit van Ottawa, okt. 1999
Herdrukt met toestemming.